Molekulaargeneetik Liina Nagirnaja avastas pärilikkusaine muutuse, mis näikse esinevat nii raseduse korduva katkemise kui ka nn rasedustoksikoosi puhul.

Mart Zirnask
mart.zirnask [at] ut.ee

Pakutakse, et ühekordne iseeneslik raseduse katkemine esineb elu jooksul kuni neljandikul naistest, seejuures sageli väga varases faasis, nende endi teadmata.

TÜ molekulaar- ja rakubioloogia instituudi teadur Liina Nagirnaja uuris aga raseduse nn idiopaatilist, selge põhjuseta korduvat katkemist: kolme või enamat järjestikust juhtumit pärast seda, kui rasedus on juba kindlaks tehtud.

Hinnatakse, et see leiab aset umbes kolmel viljakal paaril sajast. Peamiselt kolmel esimesel lootekuul, veelgi tihemini aga selle perioodi esimeses pooles.

Varase raseduse katkemise võib tingida lootele eelneva embrüo nurjunud pesastumine või probleemid platsenta väljakujunemisel. Aga umbes pooltel juhtudest valitseb praegu põhjuste osas teadmatus.

«See haigus on väga kompleksne, põhjuste spekter on hästi lai,» räägib mai keskel doktoritööd kaitsnud Nagirnaja.

See tähendab ka mitmetahulist uurimistööd, mida tema alustas nn raseduse hormoonist.

 

Raseduse hormoon

Uurijatele kannab raseduse hormoon nime hCG: inimese koorioni gonadotropiin. Selle olemasolu on mõõdetud juba 8-rakulises staadiumis, kui embrüo ei ole veel ema organismis pesastunud. Just hCG-l põhinevad ka klassikalised rasedustestid ning raseduse püsimiseks on selle tootmine kriitiliselt tähtis.

Sestap tasub eeldada, et ka hCG-d tootvad geenid võiksid olla viljakuse kulgemisel kriitilise tähtsusega.

Varasemate uuringute järgi moodustub hCG-d korduva raseduse katkemise puhul tavapärasest vähem (ehkki loomupärased kõikumised inimeseti on väga suured).

Uurides koostöös naistearst Kristiina Rulliga muu hulgas kaht olulist hCG-d tootvat geeni (CGB5 ja CGB8), leiti sealt tõepoolest mutatsioone, mille seotust hormooni madalama tasemega käis Nagirnaja uurimas Londonis Imperial College’is professor Ilpo Huhtaniemi rühmas. (Viimase kümnendi jooksul on Nagirnaja vaat et igal aastal saanud mõne uurimistoetuse ning Inglismaale sõitis ta Eesti suurima, 200 000-kroonise Ernst Jaaksoni stipendiumi toel.)

Nagu ilmnes, mõjutas üks uuritud geenide muutustest tõepoolest hCG ülesehitust, ent tegi hormooni aktiivsemaks, mitte passiivsemaks.

«Seda moodustus küll vähem, kümnendik, võrreldes normaalse hormooniga, aga selle bioaktiivsus oli kõrgem, see kompenseeris puudujäägi,» räägib Nagirnaja.

Seega peab hCG-d tootvates geenides mutatsioone olemagi vähe või on need n-ö pehme efektiga, mis hormooni talitlust tugevalt ei pärsi. Vastasel juhul loode ellu ei jääks.

See omakorda lubab järeldada, et raseduse hormooni tootvate geenide mutatsioonid raseduse korduvat katkemist ei seleta.

«Aastate jooksul oleme neid geene põhjalikult uurinud. Tugevaid mutatsioone pole mõtet otsida, sest tundub, et neid ei ole,» mõtiskleb Nagirnaja. «Need geenid on spetsiifilised primaatidele ja olnud neile raseduse säilimiseks evolutsiooniliselt olulised.»

Seega on rasedus korduvalt katkenud mingil muul põhjusel.

«See ongi keeruline: ei ole ühte selget geneetilist põhjust, miks rasedused korduvalt katkevad,» jätkab ta. «Aga meil polegi olnud lootust, et leiame kõigile haigusjuhtudele ühe seletuse.»

 

Uued kandidaatgeenid

Loogilise jätkuna püüti pärast seda tuvastada uusi rasedusega seotud geene. Selleks tuli vaadelda inimese kogugenoomi ja nn koopiaarvu varieerumist: suuri ümberkorraldusi pärilikkusaine alusstruktuurides, mis võib mõjutada ligi kolmandikku kogu inimgenoomi järjestusest. Sealhulgas piirkondi, mis on olulised viljastumisele.

Koopiaarvu varieerumisega on seletatud näiteks autismi ja bipolaarset häiret. Seoses viljastumisvõimega on seda aga uuritud vähe, selge põhjuseta raseduse korduva katkemise puhul üksnes 24 aborteerunud platsenta proovide näitel, viitab Nagirnaja doktoritöös.

Raseduse hormooni uurides võrdlesid Nagirnaja ja kolleegid Eesti ja Soome haigusjuhtusid. Nüüd tehti koostööd Taani tippeksperdi Ole B. Christianseniga, kes on viljakusprobleeme uurinud 1986. aastast ning omab silmapaistvalt suurt patsientide-katseisikute andmebaasi.

Eesti-Taani koguvalim (veidi enam kui 300 patsienti ja üle 200 kontrollisiku) tõi tõepoolest välja DNA lõigu, mis esines raseduse katkemisega naistel viis korda sagedamini: seitsmel protsendil haigetest ja veidi vähem kui pooleteisel protsendil kontrollidest.

«Klassikaliste [pärilike] haiguste kontekstis ei ole see risk võib-olla suur,» arutleb Nagirnaja. «Aga selle haiguse puhul, arvestades kogu heterogeensust ja põhjuste spektrit, on see ikkagi üsna arvestatav. Mina isiklikult ei oodanud sellist efekti.»

Kaks geeni, PDZD2 ja GOLPH3, on aktiivsed platsentas. Seni ei ole neid seostatud varajase rasedusega – küll aga preeklampsia, vererõhku tõstva ning neerude tööd pärssiva nn rasedustoksikoosiga, mis enamasti avaldub raseduse teises pooles, ent mille põhjuseid on siiski seotud varasema funktsionaalse häirega platsentas. Seejuures on ka preeklampsia puhul nende geenide mõju hinnatud samasse suurusjärku.

Teisisõnu, leitud geneetiline ümberkorraldus näikse olevat faktor, mis võib kaasa mängida kas ühe või teise haiguse kujunemisel.

Selle taustal saaks uurida ka erinevate rasedustüsistuste ühiseid põhjuseid, mõtiskleb Nagirnaja. Tema ise aga püüab järgmiseks aru saada nende geenide funktsioonist.

 

Mure perekondlikud juured

Rakud vananevad, ja 30ndate eluaastate keskel tõuseb naistel oluliselt loote kromosoomianomaaliate oht. Ent Nagirnaja viitab, et selles mõttes on vanus peamine põhjus vaid raseduse üksikul katkemisel.

«Korduval katkemisel mängib vanus kindlasti rolli – aga suurte kromosoomianomaaliate, nagu Downi või Turneri sündroom, proportsioon on väiksem,» räägib ta. «Üle poole korduvkatkemistest ei ole seletatavad kromosoomianomaaliatega. See viitab, et on mingid muud süstemaatilised probleemid.»

Idiopaatilise raseduse katkemise riski on patsientide lähisugulastel hinnatud kaks korda kõrgemaks kui mittesugulastel. Sestap tasub uurida vanemate eelsoodumust: kas vanematel leidub geneetilist kombinatoorikat, mis suurendab raseduse katkemise riski. Platsenta enese, seega loote, mitte vanemate genoomi uurimine pole lihtne ka seetõttu, et väga vara katkenud raseduse puhul ei pruugi selle teadustööks eraldamine õnnestuda.

«Ideaalis peaks võrdlema ema, isa ja loodet, aga selliseid valimeid on kogu maailmas väga raske kokku panna,» mõtiskleb Nagirnaja. «Need numbrid ei saa kunagi olema tuhandetes, et suuri uuringuid teha.»

Pakutakse ka, et igal perekonnal võib olla eraldi geneetiline faktor, mis edasi pärandub ja põhjustab raseduse korduvat katkemist. Või kuhjuvad väikese efektiga mutatsioonid, millest igaüks mõjutab vähesel määral näiteks vere hüübimist, kogumõjuna aga ei suuda embrüo või loode ellu jääda.

Praegu on aga üsna tavaline, et kui üks uurimisrühm raporteerib kõrge esinemissagedusega geenimutatsiooni leidmisest, siis teatab õige pea teine rühm, et nemad seda ei näe. Uuritavaid geene on lihtsalt niivõrd palju, räägib Nagirnaja.

«See on põhiline hall ala. Praegu jääb selle haiguse geneetiline faktor ikkagi suhteliselt lahtiseks.»

 

Psühholoogiliselt tähtis teadmine

Eestis ulatub korduva raseduse katkemise ravi efektiivsus mõnel arstil isegi 80 protsendi juurde, mis on veidi kõrgem kui maailma keskmine, räägib Nagirnaja.

Raseduse korduva katkemise puhul õnnestub enamikul paaridest pärast kolme-nelja katkemist siiski laps saada. Ent viljastumisele eelnevaid järjestikusi katkemisi võib olla ka tunduvalt rohkem.

«See on tundlik teema, inimesed ei räägi sellest,» mõtiskleb Nagirnaja. «Arstid ütlevad, et juba see, et mingi põhjus selgub ja et see võib olla geenides, võib patsientidele psühholoogiliselt oluline olla. Isegi kui nad ei saa uuringutest praktilist kasu. Kui ravi ei ole.»

Praegu tugineb iga arst raseduse selge põhjuseta katkemise ravis paljuski isiklikele teadmistele ja kogemustele, viitab Nagirnaja. Ka see, millal ravi alustada – pärast teist või kolmandat raseduse katkemist – on soovituslik, selgete piirjoonteta.

Raseduse korduva katkemise ühesemate geneetiliste põhjuste teadmine võimaldaks arstidel tegutseda suunatumalt, jätkab ta..

«Ei peaks otsima kombinatsioone, mis viivad sünnini,» mõtiskleb ta. «Arstid saaksid põhjustega tegeleda kohe ja vahetumalt.»